Da tempo sotto il dominio di Firenze, che sempre sfruttò e maneggiò ad arte i contrasti tra le fazioni locali, dopo aver conosciuto un periodo di decadenza, Pistoia si risollevò con la creazione del Ducato di Toscana, dopo la restaurazione della signoria medicea a Firenze nel 1530. Il primo Duca di fu Alessandro de’ Medici, cui successe Cosimo I, al quale papa Clemente VII concesse il titolo di Granduca nel 1569.
Pistoia sotto il Granducato di Toscana cominciò a rifiorire sotto ogni aspetto: politico, economico, culturale, sociale. Nacquero circoli intellettuali ed accademie, come l’Accademia dei Risvegliati, e nei salotti nobili si tornarono a coltivare la prosa, la poesia e la musica. Il governo mediceo del Granducato si protrasse sino al 1737, quando morì il Duca Gian Gastone e arrivarono i Lorena, che segnarono un ulteriore significativo “risveglio”. Soprattutto sotto il Granducato dell’illuminato Pietro Leopoldo di Lorena, Pistoia visse un periodo molto florido: grazie alle riforme e alla modernizzazione della viabilità transappenninica, da lui voluta, che con la costruzione della via modenese (oggi SS 66) la fece tornare fulcro degli scambi e dei movimenti di merci e di persone da e verso il Nord.
Alla fine del ‘700 Pistoia fu all’attenzione di tutta l’Europa per ragioni religiose: infatti il Vescovo Scipione de’ Ricci, pistoiese e giansenista, convocò qui, in accordo con il Granduca, il Sinodo diocesano. Vi furono esposte tesi che promuovevano una radicale riforma della chiesa e dell’organizzazione ecclesiastica toscana e il programma che ne scaturì affermava l’autonomia delle Chiese locali rispetto al Papa e la superiorità del Concilio. Tuttavia, sia il popolo che il pontefice vi si opposero e gli stessi pistoiesi non seppero coglierne la portata rivoluzionaria, cosicché Scipione de’ Ricci pochi anni più tardi fu allontanato.
Dalla fine del XVIII sec. Pistoia cadde, come tutta la Toscana, sotto il dominio napoleonico e divenne una municipalità governata da un maire (una sorta di sindaco). Con il Congresso di Vienna in Toscana furono restaurati i Lorena, che proseguirono sulla via delle riforme, e nel 1851 la ferrovia da Firenze arrivò a Pistoia. Durante il Risorgimento Pistoia dette un grande contributo a favore dell’unità nazionale: con il sangue di patrioti come Attilio Frosini, Sergio Sacconi e Torello Biagioni, uccisi dagli austriaci, e con Niccolò Puccini, la sua filantropia e la sua opera di mecenate. Nel 1848 la città si rafforzò sul piano amministrativo, quando il Granduca ne fece capoluogo di compartimento e le dette una prefettura, ma appena tre anni dopo venne degradata a sottoprefettura, qualcuno dice per punirla delle aspirazioni unitarie. Dal 1849 al 1955 subì una dura occupazione militare austriaca, voluta dai Lorena, che si sentivano minacciati. Ma non valse a molto, perché ormai il cammino verso l’unità era segnato: nel 1860 Pistoia con un plebiscito decideva di entrare a far parte del Regno d’Italia.
